【VOD】【AI音声版】核酸医薬品の品質と不純物管理

■講座のポイント

　核酸医薬品は、低分子・抗体に続く「第3の柱」として開発が活発化している次世代モダリティです。オリゴヌクレオチドを化学合成して得る合成高分子であり、配列・化学修飾・立体（ジアステレオマー）が品質特性となる点で、低分子（ICH Q3A/B）や抗体（ICH Q6B）とは前提が大きく異なります。固相ホスホロアミダイト法はカップリング効率が100%でないため、n－1等の配列関連不純物が必然的に生じ、ホスホロチオエート修飾は多数のジアステレオマー混合物を生んで分析・規格設定を複雑にします。しかも日米欧で統一された不純物の規制基準はいまだ未確立です。本講座（収録50分）では、核酸医薬の基礎・モダリティから、化学構造・修飾・合成、不純物の由来と種類（原料/製造過程/保存中）、IP-RP・AEX・LC-MSによる分離・同定、品質試験・安定性・規格設定の一体設計、そしてICHの限界と国内考慮事項通知・EMA/FDAガイダンス・OSWG白書までの規制対応を体系的に解説。「配列関連不純物はゼロにできない」前提で、根拠を自ら組み立て当局相談を活用しながら、説明可能な管理戦略を設計する実務力を養成します。

■受講後、習得できること

・核酸医薬品（ASO・siRNA・アプタマー）のモダリティと、低分子・抗体との品質管理上の違いの理解

・化学構造・修飾（PS・2′-OMe/MOE・LNA/BNA等）と固相ホスホロアミダイト法の基礎

・配列関連不純物（n±1・脱プリン体等）が必然的に生じる仕組みと3つの由来別の把握

・製品不純物／工程不純物をCQA（重要品質特性）として評価し管理戦略へ落とす考え方

・IP-RP・AEX・LC-MSの直交的な組合せによる近縁不純物の分離・同定手法

・品質試験・安定性・規格設定を一体で・開発段階に応じて設計するアプローチ

・ICH Q3A/B・Q6Bの限界とQ3C/Q3D・Q8/Q9/Q11一般原則の準用

・国内考慮事項通知(2018)＋Q&A(2022)・EMA/FDAガイダンス・OSWG白書を踏まえた規制対応

■本テーマ関連法規・ガイドラインなど

・核酸医薬品の品質の担保と評価において考慮すべき事項（薬生薬審発0927第3号、2018年）＋Q&A（2022年）

・核酸医薬品の非臨床安全性評価ガイドライン（薬生薬審発0330第1号、2020年）

・EMA オリゴヌクレオチド開発・製造ガイドライン（2024年ドラフト／最終版確認要）

・FDA 臨床薬理 Final（2024年6月）／非臨床安全性評価 Draft（2024年11月）

・OSWG（Oligonucleotide Safety Working Group）White Paper（不純物等）

・ICH Q3A/B・Q6B（限界）／Q3C・Q3D・Q8・Q9・Q11（一般原則の準用）

・AMED研究班（RNA標的創薬・核酸医薬の製造/精製/分析基盤）

■講演中のキーワード

・核酸医薬品／オリゴヌクレオチド／ASO・siRNA・アプタマー

・RNase H依存型／スプライススイッチ型／エクソンスキップ

・ホスホロチオエート（PS）／ジアステレオマー（Rp/Sp）

・糖部修飾（2′-OMe・2′-MOE・2′-F・LNA/BNA）／GalNAc・LNP

・固相ホスホロアミダイト法／カップリング効率

・配列関連不純物（n－1・n+1・脱プリン体・分岐体）

・製品不純物／工程不純物／CQA（重要品質特性）

・IP-RP HPLC／陰イオン交換（AEX）／LC-MS／直交分析

・品質試験・安定性・規格設定の一体設計

・ICH Q3A/B・Q6Bの限界／Q3C・Q3D・Q8/Q9/Q11準用

・国内考慮事項通知・EMA/FDA GL・OSWG白書／当局相談

【監修】　株式会社イーコンプライアンス 代表取締役　村山 浩一

【主な略歴】

1986年4月

　日本ディジタルイクイップメント株式会社（日本DEC） ソフトウェアサービス部 入社

　GCP管理システム・症例データ管理システムの企画・開発担当（現ClinicalWorks/GCP/CDM）

　改正GCP（J-GCP）に対応した標準業務手順書作成コンサルティング

　製薬業界におけるドキュメント管理システム導入コンサルティング

　1988年にATR（株式会社国際電気通信基礎技術研究所：京都府精華町）でニューラルネットの研究に携わる（研究補助員）

1999年2月

　日本アイ・ビー・エム株式会社　コンサルティング事業部　入社

　NYのTWG（The Wilkerson Group）で製薬業界に特化したコンサルタントとして研修

　製薬企業におけるプロセス　リエンジニアリング担当

　Computerized System Validation(CSV)、21 CFR Part11 コンサルティング

2001年7月

　IBM認定主幹コンサルタント

　アイビーエム・ビジネスコンサルティングサービス株式会社へ出向

　マネージング・コンサルタント

2004年7月

　日本アイ・ビー・エム株式会社　退社

2004年8月

　株式会社イーコンプライアンス設立　現在に至る。

詳しい経歴はこちら

村山浩一は、長年にわたり製薬・医療機器産業のコンプライアンス支援に携わり、500社以上の企業を支援してきた実績を持ちます。核酸医薬品をはじめとする次世代モダリティのCMC・品質管理においては、配列関連不純物の分離分析・規格設定から、国内考慮事項通知・EMA/FDAガイダンス・OSWG白書を踏まえた規制対応まで横断的に理解し、統一基準が未確立ななかで「説明可能な管理戦略」を自ら設計する実務を支援しています。ICH一般原則と各極ガイダンスを踏まえた体系的かつ実践的な解説に定評があります。

【関連の活動など】

• 日本PDA　第9回年会併催シンポジウム　21 CFR Part 11その現状と展望
• 日本製薬工業協会　医薬品評価委員会　基礎研究部会主催（東京）
• 東京大学大学院医学系研究科　臨床試験データ管理学講座などにて多数講演。など

■第1章　核酸医薬品とは（基礎・モダリティ）

　・核酸医薬品とは（化学合成の合成高分子・次世代モダリティ）

　・各種モダリティ（ASO・siRNA・アプタマー）とアンチセンスの2タイプ

　・低分子・抗体医薬との違い、【最新】反映する規制・原典 早見表

　・なぜ品質管理が難しいか（配列関連不純物・修飾・近縁不純物・規制未確立）

■第2章　化学構造・修飾・合成

　・核酸の基本構造（塩基・糖・リン酸ジエステル）

　・修飾核酸（ホスホロチオエート/PS＝ジアステレオマー、糖部・塩基部修飾）と修飾の目的

　・固相ホスホロアミダイト法の合成サイクル（脱保護→カップリング→キャッピング→酸化/硫化）

　・合成効率と配列関連不純物の必然性

■第3章　不純物の由来と種類

　・不純物の3つの由来（原料由来・製造過程由来・保存中由来）と代表例（n±1・脱プリン体等）

　・保存中の分解と安定性、国内非臨床GLの不純物4分類

　・製品不純物 vs 工程不純物（CQAとしての評価）

　・不純物管理の全体像（同定→評価→管理→安定性）

■第4章　不純物の分離・分析（同定）

　・分析の全体像（分離→検出→同定）

　・IP-RP HPLC（イオンペア逆相）と陰イオン交換（AEX）クロマトグラフィー

　・LC-MSによる質量・配列の同定と留意点

　・分離困難な不純物（位置異性体・ジアステレオマー）への直交手法による対応

■第5章　品質試験・安定性・規格設定

　・品質評価の全体像（複数試験の組合せによる総合評価）と代表的な品質試験項目

　・安定性試験：核酸特有の品質変化とデータの品質管理への反映

　・規格設定の基本と実務課題（統一基準未確立下での根拠づけ・説明可能性）

　・一体設計と開発段階に応じた品質（初期は柔軟・後期は厳格化/確定）

■第6章　規制と品質保証

　・【最新】規制の全体像：ICH（Q3A/B・Q6B）の限界と専用ガイダンス、一般原則の準用

　・【最新】国内のガイダンス（考慮事項通知2018＋Q&A2022・非臨床GL2020・AMED研究班）

　・【最新】欧米・業界の動向（EMAドラフトGL・FDA・OSWG白書）

　・統一規制基準が未確立であることの含意、開発段階に応じた不純物管理のケース

■第7章　総括

　・全体総括：品質管理の要点5つ（特性理解・不純物は必然・直交分析・一体設計・規制対応）

　・明日から始める3ステップ（不純物の棚卸し→分離同定法整備→最新ガイダンス確認と根拠文書化）