[書籍]【ICH M7変異原性/Q3D元素不純物・E&L試験等】 医薬品不純物における 評価及び管理戦略・運用の実際

近藤加奈子	スペラファーマ(株)
小林篤	スペラファーマ(株)
山野光久	スペラファーマ(株)
数崎 正人	住友化学(株)
本間 正充	国立医薬品食品衛生研究所
三島 雅之	中外製薬(株)
橋本 清弘	武田薬品工業(株)
長遠 裕介	富士フイルム(株)
小松 一聖	塩野義製薬(株)
福津　直人	第一三共(株)
広瀬 明彦	国立医薬品食品衛生研究所
小野田 資	(株)東レリサーチセンター
河野 晃	武田薬品工業(株)
四方田 千佳子	神戸薬科大学
一ノ瀬 尊之	(株)東レリサーチセンター
大塚 達哉	(株)東レリサーチセンター
花河 奏一郎	(株)住化分析センター
関口 光明	塩野義製薬(株)
小川 卓巳	(独)医薬品医療機器総合機構
長谷川 隆	大塚製薬(株)

＜目次抜粋＞

【第１部】　3極申請対応をふまえた不純物の規格設定と不純物プロファイル管理 

第1章　規制要求をふまえた不純物管理の留意事項と規格設定・分析法バリデーションの実際

第2章   変更管理における不純物プロファイルによる品質管理・同等性評価

 　第1節　製造工程や製造設備などの変更における同等性評価の基準と手順

　 第2節   分析法変更における同等性評価の基準と手順

【第２部】　ICH M7 変異原性不純物の実装

第3章　ICH M7ガイドラインの最新動向と要求事項/適用範囲

第4章   ICH M7に対応した毒性評価の考え方と具体的方法

     　　～潜在不純物のハザード評価の実際～

第5章　安全性評価部門におけるICH M7運用：Out of Domainへの対応事例を中心に

第6章  (Q)SAR評価におけるエキスパートレビューの考え方と評価事例

第7章　CMC部門におけるICH M7運用：開発品アセスメントと管理例，試験方法の設定例

第8章　CMC部門におけるICH M7運用：不純物管理オプションとパージファクター

【第３部】　Extractables/Leachables(E＆L)試験における業界動向と評価・管理

第9章　E/L不純物の安全性評価の考え方

第10章  分析の観点からみたE＆L試験の実際・評価事例

第11章  抗体医薬品におけるシングルユース製品の抽出物/浸出物評価

【第４部】　ICH Q3D元素不純物対応における運用の実際

第12章　ICH Q3Dを巡る国内外の動向

第13章　ICH Q3Dに対応する元素不純物分析と試験法設定・バリデーションデータ取得

第14章　ICH Q3Dをふまえた元素不純物の管理戦略と運用の実際

　　　　～トレーニングマテリアルを踏まえた具体的なリスクアセスメントと管理戦略～

【第５部】　抗体医薬品・核酸医薬品における不純物対応

第15章　企業における不純物対応の実際【抗体医薬品】

第16章　核酸医薬品における不純物管理戦略の考え方・最新動向

【第６部】　本邦における不純物管理の考え方とＣＭＣ申請

第17章　不純物関連の照会事項例と望まれる対応

第18章　不純物関連におけるCTD-Q作成時留意事項と記載例

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<本文抜粋＞

●……医薬品の品質の中でも不純物管理で鍵となるのは原薬の不純物管理をいかに行うかである。このためには、不純物管理を行いながら原薬を安定して製造することが必要であり、またそれを確実に評価する分析法の開発が必要となる。すなわち、原薬の不純物については、その製造工程に遡って管理することが必須となる。ここでは原薬の不純物に焦点を当てて、ICHの規制要求をふまえながら、開発段階に応じて実際にはどのように不純物を管理していくかについての考え方を紹介する。……（本文へ続く）（第１章「規制要求をふまえた不純物管理の留意事項と規格設定・分析法バリデーションの実際」スペラファーマ(株) 近藤 加奈子,小林 篤,山野 光久）

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●医薬品規制調和国際会議（ICH）は2014年6月に新たに「潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中DNA反応性（変異原性）不純物の評価及び管理ガイドライン: ICH-M7」を策定した。……（中略）……ICHのMガイドラインはMultidisciplinary（品質・安全性・有効性の複数領域）のガイドラインであり、M7も安全性と品質のパートからなる。本章では主として安全性に係わる項目について解説し、品質（製造及び管理）に係わる項目は他章に譲る。ICH-M7ガイドラインはその後、医薬品製造において高頻度で不純物として検出される変異原性物質、もしくは発がん物質とみなされている14種類の化学物質の許容摂取量と、その算出方法を示した補遺が補完され、2017年3月に改訂された（ICH-M7（R1））。本稿の後半では、この化合物特異的な許容摂取量の算出についても述べる。……（本文へ続く）（第3章「ICH-M7ガイドラインの最新動向と要求事項/適用範囲」国立医薬品食品衛生研究所　本間 正充)

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●……以下に、製薬企業の担当者がM7対応において考えておかねばならない内容について述べる。日本環境変異原学会主催QSARワークショップならびに日本製薬工業会基礎研究部会の不純物対応グループの活動も踏まえて、医薬品製造における現実の問題や、共通の経験、科学的に妥当であり一般に受け入れられるであろう内容を記載する。医薬品製造の現実に即した対応も記載するが、それらは国際合意されているわけではない。国際合意されている正確な内容については、PmdaやICHオフィシャルホームページで確認されたい。……（本文へ続く）（第4章「ICH M7に対応した毒性評価の考え方と具体的方法～潜在不純物のハザード評価の実際～」中外製薬(株) 三島 雅之）

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●ステンレス製の配管やタンクなどを固定した従来の抗体医薬・治験原薬製造設備では、新薬パイプラインに開発品の数が増えてくると、製造後に装置・設備の洗浄や小規模な変更工事を終えては次の製造に取りかかることを繰り返し、多忙を極める。とりわけ、製造品目切り替え洗のスケジュール中では、洗浄調査は洗浄液やスワブのTOC測定により行うが、操作や評価に多くの時間と工数を割かれ、ボトルネックとなる。この効率化対策の一つに、弊社でも進めている、製造ラインのフルシングルユース化がある。……(中略)……一方で、シングルユース・コンポーネント及びシステムは、抽出物Extractables/浸出物Leachables(E&L)の問題がついて回り、さらには、シングルユース製品の4%ほどが品質不良との報告もある。弊社では、前者は、メーカーと連携した適正なリスク評価や模擬サンプルを用いたE&L試験を行うことで、シングルユース製品を安全に活用できることが確かだと自信を深めているし、また、後者でも、独自に使用前の簡便な検査法を実用化することで不良品を見極めて除く目処を立てている。この章では、まず、シングルユース・コンポーネント及びシステムのメリット・デメリットとその設備化のポイントなどを説明し、次に、本題であるE＆L試験とその評価について、主にCROと一緒に仕事をしたケースを紹介したい。シングルユース技術が将来のバイオ医薬品製造にとって欠かせない技術基盤になることを再認識されるのではなかろうか。……（本文へ続く）（第11章「抗体医薬品におけるシングルユース製品の抽出物/浸出物評価」武田薬品工業 (株) 河野 晃）

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●Q3Dガイドラインでは、対象となる元素不純物のリスクアセスメントを求めているが、必ずしも元素不純物の測定（定量）を必要としているわけではない。データベースや公表文献などの入手可能な情報をもとに、含有されていると考えられる元素不純物をまとめ、予想される元素不純物量を推定し、アセスメントした結果を文書化すればよいとされている。しかしながら、元素不純物が混入する潜在的な起源は、原薬や添加剤のみならず、容器施栓系や製造工程など多岐にわたるため、これらの全てを入手可能な情報のみからアセスメントすることは容易ではなく、何らかの分析による評価が必要となることが予想される。

本章では、Q3Dガイドラインに対応する元素不純物分析を行うにあたり、その試験法設定及びバリデーションデータ取得について解説する。前半では、各局の試験法や種々のガイドラインに基づき、元素不純物の分析法バリデーションに対する考え方を、後半では、無機元素分析の概要と、誘導結合プラズマ発光分光分析法（ICP-OES: Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometry）や誘導結合プラズマ質量分析法（ICP-MS: Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry）を用いた試験法設定上の留意点について、元素ごとの各論を示しながら解説する。Q3Dガイドラインの各極の対応、最新動向については前章を、元素不純物のリスクアセスメントと管理戦略については後の章を参照いただきたい。。……（本文へ続く）

（第13章「ICH Q3Dに対応する元素不純物分析と試験法設定・バリデーションデータ取得」 (株)東レリサーチセンター  一ノ瀬 尊之 ）

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●2019年3月にGuideline For Elemental  Impurities Q3D(R1) Step 4としてカドミウムのPDE値修正に関する改正が行われ、現在、新たな投与経路である経皮吸収についての議論がとり行われている。本ガイドラインには、製剤中の元素不純物に対するリスクアセスメントの実施、まとめ及び評価、リスクに基づいた管理戦略の策定をするための基準、考え方及び実施例が示されている。……(中略)……製剤中の元素不純物のリスクアセスメントと管理戦略策定を実施する上で、本ガイドラインの活用についてガイドライン策定時より多くの意見、質問及び要望が出されたことから、これらに対応するトレーニングマテリアルがICHで作成されている。本稿ではトレーニングマテリアルのモジュール０、5～8を中心にガイドラインを踏まえた具体的なリスクアセスメントと管理戦略について概説する。……（本文へ続く）

（第14章「ICH Q3Dをふまえた元素不純物の管理戦略と運用の実際～トレーニングマテリアルを踏まえた具体的なリスクアセスメントと管理戦略～」 (株)住化分析センター　花河 奏一郎）

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●……このように構造多岐に渡る核酸医薬品は，アンメットニーズの強い難治性疾患や遺伝子疾患を中心に開発が進んでおり，2019年8月の時点で世界で9品目が承認され，さらに100品目以上の臨床試験が進行している．核酸医薬は，抗体医薬に続く次世代の創薬モダリティーの一つとして大きな期待が寄せられており，さらなる創薬研究が進められると共に，新しいタイプの医薬品として継続的に市場に出てくると考えられる．そこで本稿では，主にこれまでに発表されている論文や学会等にて報告されている情報を基に，核酸医薬品の品質管理の中でも不純物に焦点を絞り，その管理戦略の考え方の最新動向について，私見も交えながら纏めることにした．……（本文へ続く）（第16章「核酸医薬品における不純物管理戦略の考え方・最新動向」塩野義製薬(株) 関口 光明）

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●……医薬品に混入される不純物に関する承認審査は、品質パートの審査の中でも特に重要であり、不純物はどのような物質であるか、その由来、製造工程での挙動、工程管理や出荷試験での管理状況、不純物の試験方法は十分な性能を有し、適切にバリデートされた方法であるか、保存期間中において新たに生成される不純物はないか、又は増加の程度は許容可能か等、様々な観点からの確認が必要である。不純物を問題とならない濃度まで低減する方策や、安全性を確認の上、許容値を設定する方策も考えらえるが、可能な限り低減させる方策を検討することは重要である。……(中略)……照会事項は、医薬品の承認審査中に規制当局から申請者（開発企業）に向けて発出されるものであり、承認申請時に提出された添付資料を審査員が確認し、審査する際に不足している情報、不明確な情報等に対して追加の説明を求めるものである。本章では、よくある不純物関連の照会事項を例示し、その対応例を解説する。なお、ここで挙げる照会事項例は、著者が無作為に選定したものであり、新薬及びジェネリック医薬品の承認審査において網羅されるものではないこと、照会事項回答は申請者が申請品目の特性に応じて検討するものであり、本章で述べる内容は適切な対応例ではないケースも想定されることに留意してほしい。……（本文へ続く）（第17章「不純物関連の照会事項例と望まれる対応」(独)医薬品医療機器総合機構 小川 卓巳）