統計学的アプローチを活用した分析法バリデーションの評価及び妥当性

第1章 分析法バリデーション関連のガイドライン はじめに 第1節 ICHの分析法バリデーションガイドライン 1. 分析能パラメータと分析法バリデーション実施範囲 2. 特異性（Specificity） 2.1 確認試験 2.2 定量法と純度試験 2.2.1 分離分析法 2.2.2 分離度の評価基準 2.2.3 非分離分析法 3. 直線性（Linearity） 3.1 直線回帰分析 3.2 直線性の評価基準 4. 検出限界（Detection limit：DL）及び定量限界（Quantitation limit：QL） 4.1 シグナル対ノイズに基づく方法 4.2 レスポンスの標準偏差と検量線の傾きに基づく方法 4.3 検出限界及び定量限界の評価方法の比較 4.4 検出限界及び定量限界の確認実験と評価基準 5. 真度（Accuracy）及び精度（Precision） 5.1 真度及び精度とは 5.2 精度の種類 5.2.1 併行精度（Repeatability） 5.2.2 室内再現精度（Intermediate precision） 5.3 分析結果の統計モデル 5.4 真度及び精度の信頼区間推定 5.4.1 真度の推定と繰り返し数 5.4.2 精度の推定と繰り返し数 5.5 実験計画法による検討 5.6 真度及び精度の評価基準 5.6.1 真度の基本的な評価基準 5.6.2 精度の基本的な評価基準 6. 分析法バリデーションにおける諸事項 6.1 マトリックス存在下のバリデーション 6.1.1 マトリックスの必要性 6.1.2 試料溶液における主薬と不純物の濃度比 6.2 試料の均一性の確認 6.2.1 試料均一性の評価 6.2.2 均一な試料の調製 6.3 バリデーションにおける標準品と試料の分析回数 6.4 バリデーション及び規格試験における繰り返し数 6.5 類縁物質試験法のバリデーションに用いる類縁物質サンプル 6.6 分析法バリデーション実施のタイミング 第2節 中国における分析法バリデーションのガイドライン 1. ガイドラインの構成 2. 検証項目と指標 3. 真度 4. 精度 5. 検出限界，定量限界 第2章 分析法バリデーションにおける統計 はじめに 第1節 基本的統計量 1. 代表の数量的表し方 2. ばらつきの数量的表し方 2.1 平方和（sum of squares）S 2.2 分散（variance）V，s2 2.3 標準偏差（standard deviation）s 2.4 相対標準偏差 3. 2群のデータの計算例 4. 母数及び統計量の記号 第2節 分布 1. 分布について 2. 正規分布（Normal distribution） 3. 標本の分布（t分布） 4. χ2（カイ二乗）分布 5. F分布 第3節 検定と推定 1. 検定と推定の考え方 1.1 検定における帰無仮説と有意水準 1.2 信頼区間の推定 2. 平均に関する検定と推定 2.1 大標本の場合の母平均の検定と推定 2.1.1 母平均の検定 2.1.2 母平均の推定 2.2 大標本の場合の母平均の差の検定と推定 2.2.1 母平均の差の検定 2.2.2 母平均の差の推定 2.3 小標本（σ未知）の場合の母平均の検定と推定 2.3.1 母平均の検定 2.3.2 母平均の推定 2.4 小標本（σ未知）の場合の母平均の差の検定と推定 2.4.1 母平均の差の検定 2.4.2 母平均の差の推定 2.5 対応のあるデータの場合の母平均の差の検定と推定 2.5.1 母平均の差の検定 2.5.2 母平均の差の推定 2.6 2群の平均の差の検定（Welchの検定） 3. 分散に関する検定と推定 3.1 母分散の検定と推定 3.1.1 母分散の検定 3.1.2 母分散の推定 3.2 分散の比の検定と推定 3.2.1 母分散の比の検定 3.2.2 母分散の比の推定 3.3 多群の分散の比に関する検定 3.3.1 一元配置の分散分析（One-way Analysis of Variance） 3.3.2 Cochranの検定 3.3.3 Hartleyの検定 3.3.4 Bartletの検定 4. 外れ値の検定 第4節 分散に関する重要な規則 1. 大きさnの標本から求めた標本平均xの分布の性質 2. 誤差法則（和の法則） 第5節 直線回帰に関する統計 1. 直線回帰に関わる計算式 1.1 回帰式の計算 1.2 平方和の計算 1.3 相関の計算 1.4 回帰に関する標準偏差 1.5 回帰直線の区間推定 第3章 分析能パラメータの評価及び妥当性，また実際の統計解析の利用 はじめに 第1節 分析能パラメータ毎の解析例 1. 直線性（Linearity） 1.1 直線性データの解析 1.2 直線性の評価 1.2.1 直線性の基本的な評価 1.2.2 直線が原点を通ることの評価 2. 検出限界（Detection limit：DL）及び定量限界（Quantitation limit：QL） 2.1 検出限界及び定量限界データの解析 2.2 標準偏差が一定であることの確認 2.3 検出限界及び定量限界の評価（確認実験） 2.4 推定に用いる標準偏差の種類による比較 3. 真度（Accuracy）及び精度（Precision）の基本的な評価 3.1 基本的な真度及び精度データの解析 3.2 真度の評価 3.3 精度の評価 第2節 真度及び精度の評価における実験計画法の利用 1. 実験計画法における真度及び精度の推定の一般式 1.1 真度の推定の一般式 1.2 精度の推定の一般式 2. 一元配置実験計画 2.1 一元配置実験計画（2因子完全枝分かれ実験）の解析方法 2.2 一元配置実験計画（2因子完全枝分かれ実験）の解析事例 2.3 室内再現条件及び併行条件における繰り返し数 3. 二元配置実験計画 3.1 二元配置実験計画の解析方法 3.1.1 3因子完全枝分かれ実験の解析方法 3.1.2 1因子を濃度とした3因子完全枝分かれ実験の解析方法 3.2 二元配置実験計画（3因子完全枝分かれ実験：1因子は濃度）の解析事例 4. スタッガード型枝分かれ実験計画 5. 実験計画における因子の割り付け 第3節 真度や精度の値に基づいて分析法の妥当性を評価するための統計学的アプローチ 1. 評価に必要な因子 1.1 分析法の精度 1.2 製品の特性 1.3 基準値 2. 精度の評価（含量分析） 2.1 目標の室内再現精度について考える方法 2.1.1 消費者危険率から考える 2.1.2 生産者危険率から考える 2.2 基準値について考える方法 2.2.1 消費者危険が5％になるときのdLの値（dL＊）について考える 2.2.2 想定される生産者危険率（α＊）について考える 2.3 分析法の精度と製品の工程能力 3. 真度の評価 3.1 含量分析 3.1.1 mL＞cLの場合 3.1.2 mL＜cLの場合 3.2 不純物分析 4. 真度及び精度と規格 4.1 規格設定の基本 4.2 規格設定の考え方 第4節 分析法の同等性の評価 1. 2群のデータの同等性の検定による評価 1.1 ばらつきの小さな2群のデータの真度及び精度に関する検定 1.1.1 試験室間の平均値の差の検定（真度） 1.1.2 平均値と目標値の差の検定（真度） 1.1.3 試験室間の分散の比の検定（精度） 1.1.4 分散の目標値に対する検定（精度） 1.2 ばらつきの大きな2群のデータの真度及び精度に関する検定 1.3 データ数の小さな2群のデータの真度及び精度に関する検定 2. 2群のデータの同等性の推定による評価 2.1 2群のデータの真度に関する推定と許容限界値による判定 2.2 2群のデータの真度及び精度に関する推定と許容限界値による判定 2.2.1 2群のデータの平均値の推定値の比較 2.2.2 2群のデータの精度の推定値の比較 2.3 2群のデータの真度の許容差による判定 2.3.1 一つの試験室における2種類の試験方法の比較 2.3.2 二つの試験室間の試験結果の比較 2.4 対応のある2群のデータの真度に関する推定 第5節 分析法バリデーションの実施計画の概要例 1. 製品Aの定量法及び類縁物質試験の規格及び試験方法 1.1 規格 1.2