【VOD】【AI音声版】医薬品の凍結乾燥（フリーズドライ）入門

■講座のポイント

　凍結乾燥（フリーズドライ）は、製剤を凍結し真空下で氷を昇華させて水分を除去する乾燥法です。熱に弱い、あるいは水中で不安定な有効成分を、多孔質の乾燥ケーキとして安定に保存し、用時に溶解して用いることができるため、用時溶解注射剤やバイオ医薬品（抗体・酵素）・ワクチン・抗生物質・診断薬などで広く用いられます。一方で工程が長くコストが大きいこと、処方・条件設定の難易度が高いこと、崩壊や残留水分などの品質リスクがあることが課題です。本講座（収録30分）は、凍結乾燥の全体像（定義・対象製品・メリット/デメリット・3工程・装置構成）から出発し、工程の科学（凍結工程における核形成の制御とアニーリング、一次乾燥＝氷の昇華で律速となる工程、二次乾燥＝吸着・保持水の脱着、そして最重要の臨界温度＝Tg’（DSC）・Tc（FDM）・共晶融解温度Teu、棚温度とチャンバー圧力による製品温度の間接制御、崩壊/meltbackとCQA）を解説します。続いて処方設計（保護剤＝スクロース・トレハロース等の非晶質糖によるガラス化・水置換、賦形剤＝マンニトール等の結晶性物質によるケーキ構造付与、結晶性vs非晶質の使い分け、ケーキ外観・再溶解性・残留水分の関係）、条件設定・バリデーション・スケールアップ（QbDによるCQA/CPP/CMAとデザインスペース、一次/二次乾燥の条件設定、PATと終点判定＝比較真空計・MTM・TDLAS、DQ/IQ/OQ/PQと無菌性・データインテグリティ、Kv/Rpとエッジ効果を踏まえたスケールアップ）を扱います。最後に代表的な失敗と対策、Annex 1に基づく無菌性保証、URS・保全、特殊製剤、制御核形成等の最新動向まで、「製品温度＜臨界温度」を守りながら無駄に延ばさない実務力を養います。

■受講後、習得できること

・凍結乾燥の原理（昇華・三重点）と対象製品・メリット/デメリットを説明できる

・3工程（凍結・一次乾燥＝律速・二次乾燥）それぞれの狙いと管理点の理解

・臨界温度（Tg’・Tc・共晶融解温度Teu）の意味と測定法（DSC・FDM）の把握

・棚温度・チャンバー圧力で製品温度を間接制御する考え方と安全域の設計

・崩壊(collapse)・meltbackとCQA（ケーキ外観・残留水分・再溶解性）の関係

・処方設計（保護剤と賦形剤の役割分担・結晶性vs非晶質）の考え方

・QbD（CQA/CPP/CMA・デザインスペース）とPAT（比較真空計・MTM・TDLAS）による終点判定

・Kv・Rp・エッジ効果を踏まえたスケールアップ、Annex 1の無菌保証とDI

■本テーマ関連法規・ガイドラインなど

・ICH Q8(R2)（製剤開発）／Q9(R1)（品質リスクマネジメント）／Q10（医薬品品質システム）

・PIC/S GMP Guide PE 009-17 Annex 1（無菌医薬品の製造・2023-08-25発効／8.123項は2024-08-25発効）／EU GMP Annex 1

・第十九改正日本薬局方（JP19）製剤総則「注射剤」／一般試験法「水分測定法（カールフィッシャー法）」

・Tang X, Pikal MJ. Design of Freeze-Drying Processes for Pharmaceuticals. Pharm Res. 2004

・Nail SL, et al. Recommended Best Practices for Process Monitoring Instrumentation in Pharmaceutical Freeze Drying—2017. AAPS PharmSciTech

■講演中のキーワード

・凍結乾燥（フリーズドライ）／昇華／三重点／真空乾燥

・用時溶解注射剤／バイオ医薬品（抗体・酵素）・ワクチン・抗生物質・診断薬

・3工程（①凍結＝構造形成 ②一次乾燥＝氷の昇華・律速 ③二次乾燥＝吸着/保持水の脱着）

・凍結乾燥機の構成（棚温度・チャンバー圧力・コンデンサ・真空系）

・核形成の制御・過冷却／アニーリング（annealing）

・臨界温度：Tg’（ガラス転移温度・DSC）／Tc（崩壊温度・FDM）／共晶融解温度Teu

・製品温度の間接制御（棚温度×チャンバー圧力）／安全域

・崩壊（collapse）・meltback・収縮/ひび／再溶解遅延／残留水分過多

・CQA（ケーキ外観・残留水分・再溶解時間・無菌性・力価/純度・エンドトキシン）

・処方構成（API・緩衝剤・保護剤・賦形剤）

・凍結乾燥保護剤（スクロース・トレハロース）／cryoprotectant・lyoprotectant

・ガラス化（vitrification）・水置換（water replacement）仮説

・賦形剤 bulking agent（マンニトール・グリシン）／結晶性 vs 非晶質

・残留水分（カールフィッシャー法・KF）／製品固有の目標範囲・過乾燥

・QbD（ICH Q8(R2)/Q9(R1)/Q10）・CQA/CPP/CMA・デザインスペース

・PAT・終点判定（比較真空計＝ピラニ／静電容量式隔膜真空計・製品温度センサ・MTM・TDLAS）

・適格性評価（DQ/IQ/OQ/PQ）／棚温度均一性・真空リーク・コンデンサ能力

・無菌性保証（Annex 1・CCS・アイソレータ/RABS・SIP）／データインテグリティ（ALCOA+）

・スケールアップ（熱伝達係数Kv・製品抵抗Rp・エッジ効果 edge-vial effect）

・制御核形成（氷核導入）／モデルベースのサイクル最適化

【監修】　株式会社イーコンプライアンス 代表取締役　村山 浩一

【主な略歴】

1986年4月

　日本ディジタルイクイップメント株式会社（日本DEC） ソフトウェアサービス部 入社

　GCP管理システム・症例データ管理システムの企画・開発担当（現ClinicalWorks/GCP/CDM）

　改正GCP（J-GCP）に対応した標準業務手順書作成コンサルティング

　製薬業界におけるドキュメント管理システム導入コンサルティング

　1988年にATR（株式会社国際電気通信基礎技術研究所：京都府精華町）でニューラルネットの研究に携わる（研究補助員）

1999年2月

　日本アイ・ビー・エム株式会社　コンサルティング事業部　入社

　NYのTWG（The Wilkerson Group）で製薬業界に特化したコンサルタントとして研修

　製薬企業におけるプロセス　リエンジニアリング担当

　Computerized System Validation(CSV)、21 CFR Part11 コンサルティング

2001年7月

　IBM認定主幹コンサルタント

　アイビーエム・ビジネスコンサルティングサービス株式会社へ出向

　マネージング・コンサルタント

2004年7月

　日本アイ・ビー・エム株式会社　退社

2004年8月

　株式会社イーコンプライアンス設立　現在に至る。

詳しい経歴はこちら

村山浩一は、長年にわたり製薬・医療機器産業のコンプライアンス支援に携わり、500社以上の企業を支援してきた実績を持ちます。医薬品の凍結乾燥（フリーズドライ）の分野では、凍結→一次乾燥→二次乾燥の3工程の科学と、臨界温度（Tg’・Tc・共晶融解温度Teu）を軸とした「製品温度＜臨界温度」の条件設計、処方設計（スクロース/トレハロース等の保護剤とマンニトール等の賦形剤、結晶性と非晶質の使い分け）、ケーキ外観・再溶解性・残留水分（KF）の品質管理、QbD（CQA/CPP/CMA・デザインスペース）とPAT（比較真空計・MTM・TDLAS）による終点判定、Kv/Rp・エッジ効果を踏まえたスケールアップ、Annex 1に基づく無菌保証とデータインテグリティまで横断的に支援しています。「崩壊させず・無駄に延ばさない」実務的な条件設計の解説に定評があります。

【関連の活動など】

• 日本PDA　第9回年会併催シンポジウム　21 CFR Part 11その現状と展望
• 日本製薬工業協会　医薬品評価委員会　基礎研究部会主催（東京）
• 東京大学大学院医学系研究科　臨床試験データ管理学講座などにて多数講演。など

■第1章　凍結乾燥の全体像

　・凍結乾燥とは（昇華・三重点）／対象製品／メリットとデメリット

　・3工程の全体像／凍結乾燥機の構成

■第2章　科学的基礎（工程）

　・凍結工程（核形成の制御・アニーリング）／一次乾燥（昇華・律速）／二次乾燥（脱着）

　・臨界温度（最重要：Tg’・Tc・Teu）／製品温度の管理／崩壊・meltbackと品質特性（CQA）

■第3章　処方設計

　・処方の構成／凍結乾燥保護剤（スクロース・トレハロース）／賦形剤（マンニトール等）

　・結晶性 vs 非晶質／ケーキ外観と再溶解・残留水分

■第4章　条件設定・バリデーション・スケールアップ

　・QbDによる条件設定／条件設定の考え方／PAT・終点判定

　・バリデーションと無菌性・データインテグリティ／スケールアップ・サイトチェンジ

■第5章　実務・トラブルと最新動向

　・代表的な失敗と対策／無菌性保証とコンタミ対策（Annex 1・CCS）

　・設備・URS・メンテナンス／特殊な製剤の凍結乾燥／近年の技術動向

■第6章　実務と総括

　・実務の勘所（製品温度＜臨界温度・処方×条件を一体で）／近年の技術動向

　・総まとめ ― 要点と次のアクション