遺伝子治療用製品の開発・申請戦略

目次 第1章 遺伝子治療用製品に関する国内規制と開発動向 第1節 遺伝子治療用製品等の開発に関する規制と臨床開発動向 はじめに 1. 遺伝子治療の臨床開発に関する規制の概要 1.1 遺伝子治療の臨床研究に関する法律と指針 1.1.1 遺伝子治療等臨床研究に関する指針とin vivo遺伝子治療等臨床研究 1.1.2 再生医療等安全性確保法とex vivo遺伝子治療等臨床研究 1.1.3 再生医療等安全性確保法の見直しとin vivo遺伝子治療 1.2 遺伝子治療の治験及び承認申請に関する規制と指針 1.2.1 薬機法と治験及び承認申請 1.2.2 遺伝子治療用製品等の品質及び安全性の確保に関する指針と関連文書 1.2.3 遺伝子治療に関する国際調和ガイドラインの動向 2. 遺伝子治療用製品等の承認状況 2.1 in vivo製品の承認品目 2.2 ex vivo製品の承認品目 3. 日本における遺伝子治療開発の現状 4. 遺伝子治療用製品等の開発と課題 4.1 AAVベクター製品の開発と課題 4.1.1 AAVベクターの概要と開発例 4.1.2 AAVベクターの安全性状の課題 4.2 CAR-T細胞製品の開発と課題 4.2.1 CAR-T細胞の概要と開発例 4.2.2 CAR-T細胞の開発と課題 （1）安全性 （2）新たな標的の探索 （3）自己CAR-T細胞の課題 （4）in vivo CAR-T細胞療法の開発 おわりに 第2節 再生医療等製品/遺伝子治療用製品開発及び臨床研究とカルタヘナ法 はじめに 1. 遺伝子治療臨床研究でのカルタヘナ第一種使用申請について 2. 遺伝子治療製品の臨床開発とカルタヘナ第一種使用 3. 欧米の遺伝子治療製品開発での環境影響評価 4. 市販後のカルタヘナ対応と医療機関でのウイルス排出対策 5. 新たな遺伝子治療の動向とカルタヘナ申請 おわりに 第2章 遺伝子治療用製品・遺伝子導入/改変細胞製品の品質・安全性に関する海外規制の最新動向 はじめに 1. 欧米における「遺伝子治療製品」の定義と位置づけ 2. 米国の遺伝子治療製品関連ガイダンス 2.1 米国のガイダンスの概要 2.2 ヒトゲノム編集技術を用いいた遺伝子治療製品の安全性と品質に関するガイダンス案（2022年） 2.2.1 製品開発に関する一般事項 2.2.2 CMCに関する推奨事項 2.2.3 非臨床試験に関する留意事項 2.2.4 臨床試験に関する留意事項 3. 欧州の遺伝子治療用製品関連ガイドライン 3.1 欧州のガイドラインの概要 3.2 遺伝子導入/改変細胞製品に関するガイドライン（2020年） 4. 遺伝子治療製品の規制に関する国際調和の動向 4.1 ICH S12：遺伝子治療製品の非臨床生体内分布の考え方（2022年） 4.1.1 非臨床生体内分布評価の実施時期 4.1.2 非臨床生体内分布試験のデザイン 4.1.3 個別留意事項 4.2 ICH Q5A(R2)：ヒト又は動物細胞株を用いて製造されるバイオテクノロジー応用医薬品の ウイルス安全性評価・改定案（2023年） 4.2.1 遺伝子組み換えウイルスベクター及びウイルスベクター由来製品のウイルス安全性 4.2.2 ウイルス検出及び確認のために推奨される試験 おわりに 第3章 遺伝子治療用製品の非臨床安全性評価 はじめに 1. ベクターの特性の把握 1.1 ベクターの由来及び性質 1.2 目的遺伝子からの発現産物の構造及び機能的特性 2. 動物を用いた安全性評価 2.1 動物種の選択 2.2 用量設定 2.3 試験機関 2.4 観察・検査項目 2.5 サロゲートの使用 3. 各種リスク評価 3.1 一般毒性 3.2 遺伝子組込みリスク 3.2.1 一般原則 3.2.2 生殖細胞への組込みのリスク 3.3 生殖発生毒性 3.4 がん原性 3.5 免疫毒性 4. 動物試験結果のヒトへの外挿における課題 おわりに 第4章 規制をふまえた遺伝子治療用製品の臨床試験の立案 はじめに 1. 遺伝子治療用製品開発における留意点 1.1 生体内分布 1.2 がん原性及び造腫瘍性 1.3 生殖への影響 1.4 免疫原性 1.5 感染性ウイルスの排出 2. 遺伝子治療用製品開発のための臨床試験デザイン 2.1 明確な試験目的の提示 2.2 適切な被験者の選択 2.3 適切な統計学的解析法 2.4 適切な評価項目の設定 2.5 適切な医療機関の選定と関連スタッフの育成 2.6 検査及び取得データのインテグリティを保証するプロセス 2.7 被験者の追跡調査計画 3. 遺伝子治療用臨床試験（治験）計画書の作成 3.1 試験の名称 3.2 試験の概要 3.3 疾患の背景情報 3.4 試験の目的 3.5 試験デザイン 3.6 被験者選択 3.7 被験者登録 3.8 治験製品及び治験使用薬 3.9 治療手順 3.10 観察・検査スケジュール 3.11 評価項目 3.12 有害事象及び不具合 3.13 逸脱，改訂，中止・中断 3.14 統計・倫理 3.15 効果安全性評価委員会 4. 臨床研究から治験への移行での留意点 おわりに 第5章 国内での遺伝子治療用製品の臨床試験実施 はじめに 1. 日米欧での臨床試験（治験）実施プロセスと特別措置 1.1 日本 1.2 米国 1.3 欧州 2. 治験実施の各相における留意点 2.1 治験第Ⅰ相 2.2 治験第Ⅱ相、Ⅲ相 2.3 小児 2.4 長期経過観察 3. 臨床側での治験実施における課題 ―原材料としての患者細胞採取― 4. 臨床側での治験実施における課題‐カルタヘナ法‐ 3.1 原材料としての患者細胞採取 3.2 カルタヘナ法 3.2.1 in vivo遺伝子治療 3.2.2 ex vivo遺伝子治療 おわりに 第6章 ウイルスベクターの規格設定方法と品質評価 はじめに 1. 遺伝子治療用製品に用いられるウイルスベクターの特徴 1.1 レトロウイルスベクター 1.2 レンチウイルスベクター 1.3 アデノウイルスベクター 1.4 AAVベクター 2. ウイルスベクターの規格設定方法 2.1 ベクターの設計：ベクターゲノム 2.1.1 組織特異的小型プロモーター/エンハンサー 2.1.2 免疫応答の回避：CpG排除，メチル化 2.1.3 由来不明配列の除去，誤封入の防止 2.1.4 コドン至適化 2.1.5 ssAAV/scAAV ：自己相補型 2.2 ベクターの設計：血清型・カプシド変異体 2.2.1 カプシド改変と効率的スクリーニング 2.2.2 翻訳後修飾：安全性，有効性 2.3 不純物 3. ウイルスベクターの品質評価方法と留意点 3.1 ベクター粒子濃度，感染力価 3.2 遺伝子導入産物の発現，生物活性 3.3 誤封入因子 3.4 品質検査：純度及び中空粒子混入率 3.5 Replication competent AAVの濃度 3.6 浸透圧，pH，水分含有率，抽出可能量，バクテリオエンドトキシン 3.7 ウシ血清アルブミン 3.8 無菌性 3.9 その他最近の取り組み おわりに 第7章 ウイルスベクターの製造方法と品質管理手法 はじめに 1. 代表的な製造プロセス 1.1 上流工程 1.1.1 AAVベクター産生細胞とその特徴 1.1.2 セルバンク構築 1.1.3 拡大培養・生産培養 1.1.4 原液回収 1.2 下流工程 1.2.1 細胞除去，清澄化 1.2.2 濃縮，精製 1.2.3 濃縮・脱塩，ウイルス除去，濾過滅菌 2. ウイルスベクターの分析方法 3. 安定性・品質を損なわないスケールアップの方法 おわりに 第8章 遺伝子治療用製品の特許戦略 はじめに 1. 遺伝子治療用製品の現状 （1）プラスミドベクター製品 （2）ウイルスベクター製品 （3）遺伝子発現治療製品 2. 遺伝子治療用製品の特許調査 2.1 遺伝子治療 2.2 有効成分（遺伝子（核酸）） 2.3 医薬用途 2.4 ベクターの利用 3. 遺伝子治療用製品の特許動向 3.1 特許出願に関する統計調査 3.2 特許出願の事例 （1）がん・腫瘍の遺伝子治療 （2）神経系疾患の遺伝子治療 （3）その他の遺伝性疾患の治療 4. 遺伝子治療用製品の審査実務 4.1 特許審査 4.2 特許・実用新案 審査基準 4.3 特許審査