凍結乾燥の最適な条件設定による品質の安定化-ラボ機と生産機の性能の違いを反映させたスケールアップ-

第1章 凍結乾燥のメカニズム 1.凍結乾燥プロセスの概要 2.凍結乾燥操作 3.凍結過程 3.1 凍結濃縮相の形成 3.2 過冷却現象 3.3 凍結過程の温度チャートの読みかた 3.4 凍結溶液内に形成する氷晶のミクロ構造 3.5 アニーリング 4.乾燥過程 4.1 凍結乾燥の進行 4.2 氷晶のミクロ構造と乾燥速度 4.3 乾燥ﾁｬｰﾄの読みかた 4.4 凍結乾燥におけるコラプス 5.凍結乾燥と品質 第2章 凍結乾燥の数学的取り扱いとシミュレーション はじめに 1.真空凍結乾燥の数学的モデル 2.パラメータの取得 2.1 物質移動パラメータ 2.2 熱移動パラメータ 3.シミュレーションの実施例 4.デザインスペースの計算 第3章 凍結乾燥におけるスケールアップのポイント ～注意点及び凍結乾燥条件の設定～ はじめに 凍結乾燥工程のスケールアップの必要性 1. 凍結乾燥工程の理解とスケールアップリスクの把握 1.1 凍結乾燥工程の流れ （1）入庫 （2）予備冷却 （3）凍結 （4）一次乾燥 （5）二次乾燥・出庫 1.2 スケールアップに伴うリスクの種類と原因 （1）乾燥不足による安定性低下 （2）外観上の不良 （3）プロセスの過剰な長時間化 1.3 凍結乾燥工程のスケールアップが難しい理由 2. スケールアップ検討の手順 2.1 スケールアップ検討の基本方針 2.2 ラボ機での基礎データ収集とプロセス条件設定 2.2.1 凍乾ケーキが崩壊する温度条件の把握 （1）ガラス転移温度Tg’ （2）凍結乾燥顕微鏡で測定する崩壊温度TC,FDM （3）バイアルに入れて測定する崩壊温度TC,VIAL 2.2.2 ラボ機での一次乾燥条件の設定 （1）一次乾燥の温度と圧力の設定 （2）一次乾燥の時間設定 2.2.3 一次乾燥条件の堅牢性の評価 （1）デザインスペースの作成による方法 （2）実運転による方法 2.2.4 ラボ機での二次乾燥条件の設定 （1）二次乾燥の温度設定 （2）二次乾燥の圧力設定 （3）二次乾燥の時間設定 2.3 生産機での検証 2.3.1 凍結条件の検証 2.3.2 一次乾燥条件の検証 2.3.3 二次乾燥条件の検証 3. スケールアップへ向けた凍結乾燥プロセスの改善手法の例 3.1 氷晶成長の制御による品質の均一化 3.2 アニーリングの概要 3.3 アニーリング追加のメリット 3.3.1 ロット内の品質の均一化 3.3.2 一次乾燥ステップの時間短縮 3.4 アニーリングのデメリット 3.4.1 凍結ステップ及び二次乾燥ステップの時間延長 3.4.2 凍結乾燥機への過負荷 おわりに 第4章 凍結乾燥における無菌性保証と設備バリデーション はじめに 1. 概要 2. URS(User Requirement Specification：ユーザー要求仕様書) 3. DQ (Design Qualification：設計時適格性評価) 4. IQ (Installation Qualification：設備据付時適格性評価) 5. キャリブレーション (Calibration) 6. OQ(Operational Qualification：運転時適格性評価) 6.1 システムテスト 6.2 凍結乾燥の運転性能確認 6.3 真空リーク量確認 6.4 フィルタ完全性試験 6.5 洗浄性能確認 6.6 滅菌性能確認 6.7 復圧時間確認 6.8 打栓性能確認 6.9 工程所要時間確認 6.10 PST (プロセスシミュレーションテスト)運転確認 6.11 排気HEPAフィルタの性能確認 6.12 搬入搬出の製造環境 おわりに 第5章 凍結乾燥製剤の製品開発 -バイアル凍結乾燥のケーススタディー- ～リスクアセスメントに基づいた管理戦略の構築～ はじめに 1.リスクアセスメント 1.1 プロセス設計のワークフロー 1.2 凍結乾燥工程に対するリスクアセスメント 1.2.1 凍結乾燥工程の潜在的重要工程パラメータ(p-CPPs) 2.デザインスペース 2.1 従来の設計手法 2.2 凍結制御の生産性および製品品質への影響 2.3 凍結制御技術 ～加圧・減圧法での評価事例～ 3.プロセス分析技術 3.1 凍結乾燥工程で使用されるPAT手法 3.2 TMbySR法による検証事例 ～非接触での温度の管理～ 4.今後の展望 -無菌連続凍結乾燥技術への期待- 4.1 チューブ式密閉系凍結乾燥法 4.2 噴霧凍結乾燥法 4.2.1 噴霧凍結乾燥のメリット 4.2.2 噴霧凍結乾燥法のGMPへの適応 おわりに 第6章 凍結乾燥の失敗(トラブル)事例と対策 ～凍結乾燥機の機器メンテナンスと規格～ はじめに 1.凍結乾燥プログラムおよび物性起因の失敗事例 1.1 下部コラプス 1.2 上部コラプス 1.2.1 アニーリング処理 1.3 収縮 1.4 二層化 1.5 表面形状不良 1.6 飛散 1.7 難透膜障害 1.8 這い上がり 1.9 破瓶 1.10 有機溶媒残留 1.11 沈殿 2.装置起因の失敗事例 2.1 真空リークによる無菌性保障不良 2.2 復圧フィルタ完全性試験不合格による無菌性不良 2.3 含水率不良 3.スケールアップ、サイトチェンジでの失敗事例 3.1 棚温度の出入り温度差による影響 3.2 庫内気層温度の差による影響 3.3 容器形状や容器配列の違いによる影響 3.4 サイトチェンジの際の注意点 4.医薬用凍結乾燥機のメンテナンスについて 4.1 真空漏れのリスク 4.2 機器異常による制御不良 5.医薬用凍結乾燥機の規格について おわりに 第7章 凍結乾燥技術の最新動向 第1節 密閉型チューブ式凍結乾燥機、乾燥プロセスの連続化 はじめに 1.連続生産のメリット 2.医薬品製造における現状の凍結乾燥技術 2.1 凍結乾燥の利点 2.2 棚式凍結乾燥機の欠点 3.ICS凍結乾燥機の特徴 3.1 システムの概要 3.2 システムの動作 3.3 生産エリアの縮小 3.4 凍結乾燥メカニズムとしての利点 3.5 スケールアップの容易さ 3.6 無菌プロセスシミュレーションでの凍結乾燥工程の再現性 4.凍結乾燥機の規格について おわりに 第2節 凍結乾燥プロセスの課題と研究動向 1.凍結乾燥研究 2.製品組成と関わる研究 3.バッチ凍結乾燥プロセスの研究動向 4.凍結乾燥装置の新基軸 5.今後の展望 第8章 バイオ医薬品の凍結乾燥とその評価 はじめに 1.製剤の選択 2.凍結乾燥製剤の設計 2.1 安定化剤 2.2 賦形剤とｐH調整剤 3.凍結乾燥工程の設計と制御 3.1 一次乾燥工程の制御 3.2 製剤設計による一次乾燥の効率化 3.3 工程の高度制御による一次乾燥の効率化 4.凍結乾燥バイオ医薬品の品質評価 4.1 評価法と規格の設定 4.2 安定性の評価 第9章 凍結乾燥技術を利用したタンパク質の製造プロセス はじめに 1. 凍結乾燥タンパク質の製剤処方 2. タンパク質製剤における凍結乾燥プロセスの検討 2.1 凍結乾燥プロセスの概要 2.2 タンパク質製剤における凍結乾燥プロセス検討の現状 2.3 凍結乾燥タンパク質製剤における最近の動向 3. 一次乾燥プロセスにおける昇温速度の影響 3.1 昇温速度が凍結乾燥ケーキの外観品質に与える影響 3.2 昇温速度が凍結乾燥タンパク質の保存安定性に与える影響 3.3 昇温速度の低下によって生じるコラプスの発生メカニズム おわりに 第10章 ペプチド原薬の製造法検討について ～凍結乾燥工程におけるスケールアップの取り組み事例～ はじめに 1.凍結乾燥について 2.凍結乾燥のシミュレーションについて 2.1 近似モデルについて 2.2 ラボ機と実機のシミュレーションについて 2.3 水運転について 2.4 シミュレーション結果について 2.5 デザインスペースについて おわりに 第11章 再生医療に用いられている凍結乾燥技術 1.再生医療の定義と再生医療における材料工学の位置付け 2.細胞の周辺環境を作るための材料工学 3.バイオマテリアル技術を活用した再生医療アプローチ 4. 3次元足場材料の活用 ～細胞の家を作り細胞を元気にする～ 4.1 細胞の足場材料の役割と必要条件 4.2 神経細胞における足場材料 4.3 足場材料技術の