[書籍] 技術移転(試験法・製法)実施手順と同等性確保 ー各ステージ別対応・製造委託先管理(国内/海外)事例ー

企業のための実効的な医薬品品質システムの包括的なモデルを示しているICHQ10は、

製品ライフサイクル全期間を通じて適用され、「技術移転」段階にも適用される。

Ｑ１０での各品質システム要素それぞれが、技術移転段階でどのように適用されるのか、

ICHQ8,9,11の中でも主要用語と考えられる【 QbDアプローチ 】をkeywordに、

 図としてイメージ化し、筆者の観点よりわかりやすく述べる！

さらに、技術移転における品質システム面からみた代表的な課題3点、

• 【製造プロセスの稼働性能及び製品品質のモニタリングシステム】での管理戦略をどのように構築するか（何をモニタリングして、どのような評価基準を設定するか）
• 技術移転において変更管理をどのようにすべきか
• 品質マネジメントレビューの主体はどこか

それぞれについて筆者の観点から読み解く！

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ポイントとなる新項目エスタブリッシュトコンディション（EC)の管理戦略との関係性は？正しいアプロ―チとは？

米国・欧州では既に採用されているＰＡＣＭＰ（Post-Approval Change Management Protocols）とは？

さらに、製品品質の一貫性を維持するにはどういった項目の技術情報の伝承が必要となるのか、

原薬・製剤・試験法それぞれに分け、技術移転時の課題や対応を学ぶ！

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作業手順や「何をどのように行うか？」という観点では、原薬開発と製剤開発においてそれぞれの対応事項に大きな違いはないが

「何を【 いつ 】どのように【 どの程度 】行うか？」という観点で考えると、

製剤開発とは異なり原薬開発では開発戦略や開発ステージに合わせて最善のやり方は異なってくる。

１.  製造トラブルが起こりやすい最初のスケールアップ製造であるGLP毒性試験用の原薬製造について、

現実務専門者より、トラブルを避けるための考え方や、実際に起こった悩ましい事象例を化学プロセスの観点から考察し詳しく解説！

＜下記のような事項を紹介（一例）＞

　・有機金属錯体触媒への溶存酸素濃度の影響と成功事例

　・気相の水素ガスの液相への溶解速度が問題となる事例

　・Zn粉末-酢酸系によるニトロ基の選択還元の事例

　・ラボ実験で比較的大きな析出物が見出されスケールアップする際の状態が容易に想定つかない事例

　・開発結晶形よりも，さらに熱力学的に安定な結晶が後から出現する現象：Late-appearing polymorphの事例

２.  品質の一貫性の確保（同等性確保）の上で製法及び試験法の技術移転を行うためには！

　原薬開発ステージを３段階に分け、それぞれの各段階で注力すべき要点を、

実際の事例をふまえ現実務従事者より解説！

＜下記３ステージに分けてそれぞれの留意すべきポイントを詳述＞

　・初期（探索から臨床導入段階）：

　　　スピードを重視した同等性確保のために注力すべき要点について

　・中期（臨床導入後～第2相試験用原薬の供給段階）：

　　　不純物規格設定のアプローチや原薬の不純物プロファイルの同等性確保した技術移転の実施例

　・後期（第2相試験用原薬の供給段階以降～実生産規模）：

　　　後期開発ステージにおける製造法及び試験法の確立と技術移転実施例

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・技術移転は、原料、包装材料、製造機械、製造工程など製品品質に影響を及ぼす様々な要因の変更の総和であり、変更に伴うリスクは限りなく存在する。

申請上のコミットメント・品質保証のためにリスク管理の観点から部門間を超えて製造管理全体を見渡す際、

製造工程のみならず広く関連する工程の見極めや、工程に関わる製造科学の理解が必要である。

・昨今、医薬品の開発の経緯・製造の歴史や変遷に関する情報や、環境に与える影響、健康に関わる事項などの開示が製薬企業に求められている。

⇒技術移転において、網羅するべき製剤技術的項目と留意点や、企業間にわたり技術移転を行う場合の対応を解説！

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 １.  複数の原薬施設・複数国をまたいで実施される複雑なサプライチェーンの構造になりつつある医薬品業界において、

会社ごとの薬事申請戦略・サプライチェーン戦略に伴い、活用するCRO・CMOは会社によって様々である。

委託先の選定や登録時の留意事項、契約時契約前訪問段階に事前評価する項目の一例、委託業者を含むPQSの要素

等々…

著者の経験を基に、締結に至るまでのプロセス、委託側として確認すべき契約書の確認ポイント、持続的良好な関係を築く管理について、委託業態の分類・実際に即した詳細な推奨事項・事例を紹介！

＜委託業務の実際に即した、各段階での詳細な推奨事項・事例を紹介＞

　・委託先選定時：　RFP（Request for Proposal：提案依頼書)の項目一例、DD(Due Diligence,デューデリジェンス)時に確認する項目例など

　・契約時：　供給契約/サービス契約の準備・締結での留意事項、FDAの求める品質契約書の項目・要素など

　・オペレーション&モニタリング：　一般購入品と異なる、委託における長期的良好な信頼関係の構築方法、委託業者を含むPQSの要素

　他

 2.  CMOにおける製造委託では安定的な製造ができるまでに種々のトラブルが発生し、

長年の商用製造においても予期していないトラブルが発生する場合がある。

さらに、多様化するCMO（新たな領域や海外CMO）についてもタイムリーで適切なマネジメントが求められている。

• 新たなＣＭＯに製造委託する際に製造設備の移管を伴った事例
• 製造工程の技術移転時に原薬サプライヤーより原薬供給中止の連絡があった事例
• 所有している設備の細かな仕様の違いにより、技術移管後に想定していなかった事象が発生した事例
• 海外当局査察対応を伴った事例

等々・・・、実際の現実務担当者の観点から、国内/海外ＣＭＯへの製造委託時のトラブル事例をふまえ適切な委託先管理について考える！

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バイオ医薬品の製造や品質試験のアウトソーシングが主流の現状において，

製造及び品質試験技術の移転をスムーズかつ適切に行う手順の標準化が喫緊の課題となっている。

さらには、製造を国内外のCMOへ委託するにあたり、委託先が自分たちの開発テーマを目的通りに製造してくれず，

開発計画に大幅な遅れが生じている例が多い。

⇒​目的通りに製造してくれるような委託体制の構築のためには？

　CMO(CDMO含む）の選択から契約・製造・ＱＡ査察体制まで、各段階における留意事項を解説！

＜下記のような事項を紹介（一例）＞

　・バイオ/抗体医薬品における同等性/同質性評価の考え方

　・外国の製造会社へ委託している原薬製造を、スケールアップのため別の海外ＣＭＯに変更する際の事例

　（↑製造開発段階で最も多く行われている例）

　・試験法の技術移転時の課題・対応例：技術移管実施計画書例、報告書例

　・技術移転成功のための移管元・移管先での共有すべきポイント　　他