（11/16）化学プロセスにおけるラボ実験からスケールアップ製造の基礎と応用～反応・攪拌・晶析・濾過・乾燥・粉砕のプロセス操作について～

1.バッチプロセスと単位操作
　1.1反応，攪拌、洗浄・分液，抽出，濃縮，晶析、ろ過、乾燥について
　1.2単位操作の要否の考え方　

2．小スケール（ラボ実験）とスケールアップ製造の違い、考え方、ラボ、パイロット実験の進め方、考え方

3.スケールアップ製造の考え方（事例を参考に）
　3.1　アミド化のプロセス：ラボ実験の結果を基にスケールアップしてみると
　　3.1.1ラボ実験と実際の製造（パイロット）の結果
　　3.1.2そこから考えられる問題点、課題
　　3.1.3対応策、操作簡略化の考え方、
　3.2　予め危険性が予測されるプロセスのスケールアップ（パラメータ設定の考え方）
　　3.2.1過酸化水素水を使用する酸化反応のプロセスのスケールアップ事例

4．各工程（単位操作）のトラブル・改善事例、リスク管理（具体的な事例を参考に）
　4.1　反応
　　4.1.1反応条件の確認：特殊な条件（例えば低温、高温、高圧、無水など）が無いか？
　　4.1.2転移反応が原因でスケールアップできない。対応策とスケールアップ製造。
　　4.1.3反応生成物の安定性が悪くスケールアップ製造できない（例えば硫酸エステル）
　　4.1.4溶媒回収しないと採算が合わない。→溶媒回収できる反応条件に変更。

　4.2　攪拌
　　4.2.1　不均一反応（炭酸カリウムを使用するアルキル化反応）をスケールアップすると
　　　（ラボ実験と対応策）
　4.3　抽出、洗浄、分液
　　4.3.1　分液工程でエマルジョンが発生し工場生産が中断された。原因究明と対応策を講じることでエマルジョン発生が0となった。
　4.4　濃縮
　　4.4.1　中間体の熱安定性が悪く、濃縮操作を行うことができないプロセスのスケールアップ。
　　　　　（濃縮終点の考え方、濃縮残渣の安全性評価）
　4.5　晶析
　　4.5.1　結晶多形の管理：1型（安定形）＋2型（準安定形）の混晶となり、作り分けることができないまま米国FDAへIND申請した。その後の対応策。
　　4.5.2　強熱残分の管理が必要なプロセスをスケールアップしたら規格外の結果となった。実験法とその対応策。
　　4.5.3　スケールアップに伴う粒子形の管理（攪拌羽根を変更したが）
　4.6　ろ過
　　4.6.1　スケールアップしたらクリーム状の結晶が析出し、遠心分離に2日間要した。 対応法と改善策。
　　4.6.2　どうしても結晶化せず、結晶性（濾過性）良好なアセトニトリル和物に変換。
　4.7　乾燥
　　4.7.1　商用生産を開始したら水和物が副生し、乾燥時間が2倍（10時間→20時間）になった。
　　4.7.2　溶媒和物（例えばアセトニル和物：150℃に加熱してもアセトニトリルが除けない）の乾燥法と対応策。
　　4.7.3　水和物の乾燥法
　　4.7.4　乾燥中に結晶形が変化（準安定形→安定形）。原因究明と対応策。
　　4.7.5　乾燥中に精製溶媒とは別の新たな残留溶媒が副生。原因究明と対応策。
　4.8　精製（再結晶）工程
　　4.8.1　医薬品中間体を再結晶したら異性体が副生。確認実験と対応策。
　　4.8.2　難溶性（再結晶できない）化合物の精製法
　　4.8.3　原薬の再結晶中に空気中の酸素と反応して微量の過酸化物が副生。原因究明と対応策

5.まとめ（改善事例を参考に）
　5.1　アミド化、加水分解、晶析、濾取、精製（再結晶）、乾燥工程の簡略化：工場生産で7日かかるプロセスを3日に短縮

6.その他、質疑応答

出典：株式会社情報機構 講座案内より（情報機構の講座ページ）