≪3極・PIC/S査察指摘事例≫洗浄バリデーション実施・サンプリング妥当性とDHT・CHT/残留許容値の設定

第1章 『PIC/S で要求される洗浄バリデーションの要件とJ-GMP 洗浄バリデーションとの ギャップ/リスクに基づく洗浄バリデーションの考え方の具体例と現場への反映』 1. 洗浄とは 2. 洗浄リスクの分析 2.1 リスク軽減策の効果判定 2.2 リスクの継続的モニター 2.3 リスク軽減策である洗浄とは 3. 洗浄ベリフィケーションはいつから始めるのがいいのか 3.1 洗浄の有効性を主眼にした”使用者要求仕様(URS)” 3.2 洗浄の有効性を主眼にした”適格性確認” 3.3 洗浄ベリフィケーションとは＜総合的なバリデーション計画内の位置づけ＞ 3.4 バリデーションの最新の考え方 3.5 洗浄の原理，機構 3.5.1 最適な洗浄法を選択 3.5.2 洗浄法は複数採用 3.5.3 洗浄後の残存とは 3.5.4 専用設備での残留はどのように扱うか 3.5.5 多品目設備での残留 3.5.6 まとめ 3.6 清浄確認 3.6.1 当局が求める洗浄 3.6.2 目視確認 3.6.3 化学的分析 3.6.4 残留限度 3.6.5 残留基準 3.6.6 残留量の算出 3.6.7 多品目生産後，残留基準管理 3.6.8 洗浄ベリフィケーションでのサンプリングの留意点（回収率） 3.6.9 定点観測箇所の設定 3.6.10 製造後の残留の考え方 3.6.11 まとめ 第2章 『洗浄基準の決め方と残留許容値設定方法』 第1 節 原薬での事例 はじめに 1. 昨今の残留許容値の考え方の変化 2. 従来用いられてきた基準 2.1 従来用いられてきた基準の由来 2.2 10 ppm 基準（10 ppm 限界） 2.3 1/1000 基準（0.1％基準，0.1％投与限界） 2.4 目視基準 3. 毒性学的基準 3.1 PIC/S GMP Annex 15改訂までの経緯 3.2 PDE 3.3 TTC 3.4 OEL 4. 従来用いられてきた基準と毒性学的基準の比較 5. 残留許容基準の緩和 6. 微生物もしくはエンドトキシンの管理 7. 許容基準に達しなかった場合の処置 おわりに 第2 節 製剤での事例 はじめに 1. 残留許容値の設定方法 1.1 残留性の評価対象 1.2 PDE 1.2.1 PDE とは 1.2.2 基本的な算出方法 1.2.3 バイオアベイラビリティ及び投与経路に関する考慮 1.2.4 開発ステージに伴うPDE の変化 1.2.5 TTC の適用 1.2.6 遺伝毒性の懸念がある残留物 1.3 MAC 及び残留許容値 1.3.1 PDE に基づくMAC 及び残留許容値設定方法 1.3.2 PDE 以前の残留許容値設定方法 1.3.3 洗浄能力に応じた残留許容値設定 1.4 洗剤成分の残留許容値設定 1.4.1 洗剤成分の1 日許容曝露量 1.4.2 複数成分混合物としての残留許容値 2. 残留量が許容値を超えた場合の対応 2.1 開発段階 2.2 洗浄バリデーション及びバリデーション終了後のモニタリング おわりに 第3 節 バイオ医薬品での事例 はじめに 1. バイオ医薬品とは 1.1 タンパク質製剤 1.2 細胞療法 1.3 再生医療等製品 2. 洗浄バリデーションの定義 3. バイオ医薬品の洗浄バリデーション 3.1 洗浄バリデーションの必要性 3.2 洗浄バリデーションの検証回数 3.3 洗浄バリデーションにおける回収方法 3.3.1 採取方法 3.3.2 採取手順 3.3.3 回収率 3.4 洗浄バリデーションにおける評価方法 3.4.1 目視による評価 3.4.2 色素染色法 3.4.3 TOC 測定法 3.4.4 タンパク質定量法 3.4.5 LC/MS 測定法 3.5 ダーティーホールドタイムとクリーンホールドタイムの設定 3.6 QbD による洗浄バリデーション 4. バイオ医薬品における洗浄バリデーションの許容値 4.1 無毒性量（NOAEL；No Observed Adverse Effect Level）と無影響量（NOEL；No Observed Effect Level） 4.2 一日曝露許容量（PDE；Permitted Daily Exposure） 4.3 毒性学的閾値（TTC；Threshold of Toxicological Concern） 5. 許容値を逸脱した場合の対応 5.1 応急措置 5.2 原因調査 5.3 製品品質への影響確認 5.4 是正措置・予防措置 おわりに 第4 節 洗浄閾値を見直す必要がある場合の対応 1. 健康ベース曝露限界値を用いる洗浄バリデーションの流れ 2. 洗浄閾値 3. 洗浄残留量の計算事例 4. 健康ベース曝露限界値の算出時の前提 5. 洗浄閾値を見直す必要がある場合の対応 5.1 ADE の値を高くして洗浄を容易にしようとする場合 5.2 ADE の値を低くして厳しく対応しなければならない場合 6. 専用化という方策 7. 洗浄残滓の総量管理という方策 8. 既存製品の場合 9. 実際の洗浄目標の設定 第5 節 ADE を利用する場合の課題と現実的な対応 1. 健康ベース曝露限界値についての課題 2. 有効数字と計算値の丸め 2.1 EFSA ガイダンス 2.2 メルク社の例 2.3 SafeBridge 社の例 3. バイオアベイラビリティ（BA）のデフォルト値 4. 健康ベース曝露限界値に関する情報が得にくい場合の対応 4.1 毒性学的懸念における閾値（Threshold of Toxicological Concern：TTC）の概念による方法 4.2 OEL またはOEB の情報を基にする方法 4.3 中間体の場合 4.4 洗浄剤の場合 5. バイオ医薬品 6. 治験薬 7. 混合物の曝露限界値 8. 専用化要件で用いられた用語の見直し 9. 目視検査との連携 10.ADEに関する国際調和ワークショップ 第3章 『ダーティーホールドタイム（DHT）・クリーンホールドタイム（CHT）・バッチ間洗浄の データ取得・設定・評価方法』 はじめに 1. ダーティーホールドタイムとクリーンホールドタイム 1.1 ダーティーホールドタイムとは 1.2 クリーンホールドタイムとは 1.3 ガイドライン，ガイダンスにおけるダーティーホールドタイム，クリーンホールドタイム 1.4 ダーティーホールドタイムの設定方法 1.5 クリーンホールドタイムの設定方法 2. バッチ間洗浄 2.1 バッチ間洗浄とは 2.2 バッチ間洗浄の間隔の設定方法 おわりに 第4章 『洗浄バリデーションにおけるサンプリングの妥当性をいかにして担保するか』 はじめに 1.probability samplingとnon-probability sampling 2.サンプリング時に検討すべき項目 2.1 サンプリングの目的 2.2 サンプリングの対象 2.3 サンプリング実施者 2.4 サンプリングの時間 2.5 サンプリングの方法 2.6 サンプリングの場所 2.7 サンプリング量 2.8 サンプル採取容器と保管 2.9 サンプルの分析法 3.回収率はどうあるべきか 4.サンプリング実施者に対する教育訓練をどうすべきか 5.知識管理の重要性 まとめ 第5章 『洗浄バリデーションに関わる手順書（SOP）及び報告書作成上の留意点』 はじめに 1.ヒューマンエラーと洗浄 2.リスク評価と洗浄 3.worst-case productからworst-case riiskへの転換 4.バリデーションマスタープラン（VMP）と洗浄に関わる手順書 5.洗浄に関わる手順書に記載すべき内容と手順書作成上の留意点 5.1 紛らわしい表現 5.2 紛らわしい図・写真 5.3 不明確な責任 5.4 余計な作業ははさせない 5.5 人間工学的な考え方を採用 5.6 その他（適切な照査者） 5.7 master Batch Recordも作成 6.計画書・報告書作成上の注意 6.1 バリデーション計画書の作成 6.2 方こくぢょ まとめ 第6章 『洗浄設備の適格性評価』 はじめに 1. 関連するレギュレーション 1.1 GAMP 1.2 国内のレギュレーション 1.3 国際的なレギュレーション（PIC/S GMP） 2. 適格性評価の流れ 2.1 コン