[書籍]再生医療等製品/遺伝子治療用製品の承認取得/審査の視点と実務戦略

●……今後の展望として、2点述べたい。一つ目は、遺伝子治療用製品の開発について。再生医療等製品の開発動向でも触れたが、CAR-T等の遺伝子導入を行った細胞加工製品の開発は国内外で盛んであり、キムリア点滴静注のように製品化が現実のものとなっている。またゾルゲンスマ点滴静注のようなウイルスベクターを用いた遺伝子治療用製品の開発も国内外で盛んになっている。遺伝子治療用製品の開発はますます盛んになっていくものと考える。……（中略）……２つ目は、製造方法変更に伴う同等性・同質性評価について。変更内容により変更が品質に与える影響の大きさも異なり、開発製品（自己細胞加工製品／同種細胞加工製品／遺伝子治療用製品）、および変更の時期（治験開始前の開発初期～市販後）と、各製品がその局面までに得られている製造知識や品質特性情報によって評価すべき事項は一律ではない。しかしながら、材料や製造所といった製造方法の変更に伴う評価項目については、その相談や問題点が今後増えることが予想され、その考え方について一定の合意形成が重要になってくるものと予想する。……(本文へ続く)（【第１部】第１章「再生医療等製品に関する開発動向と今後の展望」独立行政法人医薬品医療機器総合機構　丸山良亮）

●……筆者は外資系の製薬企業において開発薬事業務に従事しており、これまでに複数のアデノ随伴ウイルスでカルタヘナ法に係る第一種使用規程の申請に関わった経験がある。本章ではその経験に基づき、カルタヘナ法が制定された経緯、および関連する法規制についての概略を説明し、カルタヘナ法に基づく第一種使用規程申請書および生物多様性影響評価書の作成の際の留意点や、独立行政法人医薬品医療機器総合機構および厚生労働省と業務を進める際のポイントを紹介する。ただし、まず初めに薬事担当者が直面する、開発品目がカルタヘナ法の対象となるのか、あるいは個室管理の必要性の判断や、カルタヘナ法に関連した具体的な行政手続きおよび関連通知等の解説については、日本製薬工業協会が発行している「遺伝子治療用製品等及び感染症の予防を目的とする遺伝子組換え生ワクチンの治験実施までの留意事項（第1版）に詳しく記載されているため、本章ではなるべく重複を避け、薬事担当者が具体的にカルタヘナ法に係る資料を作成することから承認までの間に必要となる業務に焦点を当てて解説する。また、カルタヘナ法に係る資料作成等の観点からは、当該品目の欧米における開発のフェーズや、環境影響評価の実施状況を確認することは非常に重要である。そのため遺伝子組換え生物を用いた臨床試験を本邦で実施する際に必要な知識として、欧米での環境影響評価や遺伝子組換え生物等の排出の規制についても概略を解説する。……（本文へ続く）（【第１部】第４章２節「企業におけるカルタヘナ法に係る第一種使用規程ならびに生物多様性影響評価書の作成〜承認取得までの留意点」ファイザーR&D(合) 田島玄太郎)

●再生医療等製品は，一部の遺伝子治療薬を除き，生きた細胞から製造され，生きた細胞のまま出荷される．そのため，原料細胞は不均一で多様性を内包し，製造工程は動的で不安定となり，適切に管理されなければ製品はより大きな不均一性と不安定性を有するようになる。……（中略）……再生医療等製品の品質管理においても治療効果と安全性を保証する点は同じであるが，製品の不均一性が不可避であることが前提となる．言い換えれば，一定の有効性と安全性が担保できるばらつきの許容範囲を設定し，その範囲内に品質を制御することが目標となる．しかしながら品質が有効性に与える影響を適正に評価するには，製品のライフサイクルの成熟を待つ必要があり，開発の初期段階では基礎研究のデータなどより暫定的なばらつきの許容範囲を設定しなければならない．

本章では，製品のばらつきが有効性に与える影響について述べ，製造開発時における品質管理の戦略を有効性の観点より考えていきたい．なお，本章では有効性のみに言及するが，実際の品質管理においては安全性の保証も同時に行わなければならないことを申し添えておく．……（本文へ続く）（【第２部】第3章「再生医療等製品の有効性評価における製造工程への着眼と品質管理」北海道大学 加畑馨)

●……米国の法規則体系ではGCTP省令に相当する再生医療等製品の製造管理、品質管理に関しては、バイオ製品等の医薬品や医療機器と同じく現行のGMPが対応する体系であると考えられ、同時にHCT/Psに関係する規則である21CFR1270や21CFR1271（cGTPを含む）の適用も受けるとの二重構造の監督・監視体系となっている。これらに加えて米国ではGMP査察は治験薬を作製する臨床治験施設など病院施設に対しても実施されること、及びFDAは臨床試験施設に対するGCP査察を頻繁に行うプラクティスにて運用していることもあって、再生医療製品に関わる監視・監督は製造業者だけでなく医師を含む臨床治験施設に対しても実地査察を通じて行われている点で日本とは事情が異なると思われる（治験施設に対するGCP上の査察は欧州でも頻繁に実施されている）。

欧州当局のGMP査察による不備事例はNon-Compliance情報としてEudraGMDPデータベースにて閲覧は可能であるが、詳細な内容までは記載されていない。一方、FDAによる査察に関する情報は情報公開法の下で入手が可能となるばかりでなく、法的行政措置としての警告や是正措置命令（Untitled LetterやWarning-Letter）も数多く公開されていることから査察傾向について分析や解説が可能であり、多くの頁を割いて詳述してみた。……（本文へ続く）（【第２部】第7章「再生医療等製品の製造施設に対するグローバル当局要求と査察動向・着眼点 」ノビオコンサルティング    立石伸男）

●……第3部の構成内容としては、遺伝子細胞用製品等に関わる品質は第1章に、特性解析に関しては第2章に、非臨床試験第に関しては3章に記載する。また、近年、遺伝子治療として定義され、いまだ指針上にその品質、安全性に関する記載がないゲノム編集技術に関しては第4章に、国内の医療機関でウイルスベクターを使用する際に必要となるカルタヘナ法 第一種使用規程に関しては第5章に記載し、第3部を通して遺伝子細胞用製品等に関する一連の事項を全て網羅している。なお、ベクターに関しては主にウイルスベクターを対象とし、治験及び製造販売承認後の患者フォローアップに関しては割愛したことをご了承いただきたい。全体を通して参考として法律、指針等は以下の通りである。……本稿が遺伝子治療用製品等を開発する企業、研究者に役立つことを祈念するが、ここで記載する内容は全て私見に基づくもので、最終的な内容確認等は医薬品医療機器総合機構（PMDA）と相談の上、決定する必要があることをご理解頂きたい。……（本文へ続く）（【第３部】「遺伝子治療用製品等における懸念事項とその考え方 」国立成育医療研究センター    小野寺雅史）

●……これまでに再生医療分野での研究開発に約20年間従事してきたが、既存の医薬品や医療機器との違いに起因する問題含めて、さまざまな困難に直面してきた。また医療機器と再生医療の二つの業界団体での活動にも携わってきたため、基礎の研究者、臨床の医師、行政の担当官、企業の開発者や経営者など、多くの方々からの意見やアドバイスを伺う機会を経験させて頂けた。再生医療は、新しい医療機会の提供であり、企業が製品を上市して社会に治療を受け入れてもらうまでに、多くの意思決定を行う必要がある。これまでの立場から、このような場合の最終判断は、企業エンジニアの視点から行うことが多かった。

本稿では、再生医療を広く普及させて産業化推進に繋がる開発を行うため、企業での開発者の立場で質問されることの多いポイントから、事業化戦略と開発マネジメント、申請の進め方と製造・品質管理を中心に、これまでに感じてきた課題を整理して、その戦略的解決策を考察する。……（本文へ続く）（【第４部】第５章「再生医療等製品の事業化戦略と開発の課題 」テルモ(株)　鮫島正）